COVID19 wiki - Preventia si utilizarea precoce a antiviralelor pentru preventie
Citeste articolul pe https://consultatiiladomiciliu.ro/covid19-wiki-preventia-si-utilizarea-precoce-antiviralelor-pentru-preventie/
COVID19 wiki - Preventia si utilizarea precoce a antiviralelor pentru preventie
Prevenirea transmiterii SARS-cov2
FDA a acordat EUA pentru 3 vaccinuri SARS-CoV-2 din decembrie 2020. Două sunt vaccinuri ARNm – BNT-162b2 (Pfizer) și mRNA-1273 (Moderna), în timp ce al treilea este un vaccin vector viral – Ad26.COV2. S (Johnson & Johnson).
Evitarea este principala metodă de descurajare.
Măsurile generale pentru prevenirea infecțiilor respiratorii virale includ următoarele [25]:
Spălarea mâinilor cu apă și săpun timp de cel puțin 20 de secunde. Un dezinfectant pentru mâini pe bază de alcool poate fi utilizat dacă apa și săpunul nu sunt disponibile.
Persoanele trebuie să evite atingerea ochilor, nasului și gurii cu mâinile nespălate.
Persoanele trebuie să evite contactul strâns cu persoanele bolnave.
Persoanele bolnave ar trebui să rămână acasă (de exemplu, de la serviciu, de la școală).
Tusea și strănutul trebuie acoperite cu un țesut, urmat de eliminarea țesutului la gunoi.
Obiectele și suprafețele atinse frecvent trebuie curățate și dezinfectate în mod regulat.
Prevenirea / minimizarea răspândirii comunitare a COVID-19
CDC a recomandat măsurile de mai jos pentru a atenua răspândirea comunității. [9, 148, 149]
Toți indivizii din zonele cu COVID-19 predominant ar trebui să fie vigilenți la potențialele simptome ale infecției și ar trebui să rămână acasă cât mai mult posibil, practicând distanțarea socială (menținând o distanță de 6 picioare de alte persoane) atunci când este necesar să plece de acasă.
Persoanele cu un risc crescut de infecție – (1) persoane care au avut un contact strâns cu o persoană cu COVID-19 cunoscut sau suspectat sau (2) călători internaționali (inclusiv călătorii pe o navă de croazieră) – ar trebui să respecte măsuri de precauție sporite. Acestea includ (1) auto-carantină timp de cel puțin 2 săptămâni (14 zile) de la ultima expunere și distanțarea (6 picioare) de alte persoane în orice moment și (2) auto-monitorizare pentru tuse, febră sau dispnee cu verificări de temperatură de două ori pe zi.
Pe 3 aprilie 2020, CDC a emis o recomandare ca publicul larg, chiar și cei fără simptome, să înceapă să poarte acoperire a feței în medii publice în care măsurile de distanțare socială sunt dificil de întreținut pentru a diminua răspândirea COVID-19. [9]
Într-un studiu din 2020 privind eficacitatea măștilor faciale în prevenirea infecției respiratorii acute, s-a constatat că măștile chirurgicale purtate de pacienții cu astfel de infecții (rinovirus, gripă, coronavirus sezonier [deși nu SARS-CoV-2 în mod specific]) reduc reducerea detectării ARN-ului viral în respirații și tuse expirate. În mod specific, masca chirurgicală sa dovedit a reduce semnificativ detectarea ARN-ului coronavirusului în aerosoli și a ARN-ului virusului gripal în picăturile respiratorii. Detectarea ARN-ului coronavirusului în picăturile respiratorii a evoluat, de asemenea, în jos. Pe baza acestui studiu, autorii au ajuns la concluzia că măștile faciale chirurgicale ar putea preveni transmiterea coronavirusurilor umane și a gripei atunci când sunt purtate de persoanele simptomatice și că acest lucru poate avea implicații în controlul răspândirii COVID-19. [150]
Într-o revizuire sistematică și meta-analiză din 2016, Smith și colegii au constatat că aparatele respiratorii N95 nu confereau un avantaj semnificativ față de măștile chirurgicale în protejarea lucrătorilor din domeniul sănătății de infecțiile respiratorii acute transmisibile. [151]
Agenti antivirali in curs de investigarie pentru profilaxia post-expunere
PUL-042 (Pulmotech, MD Anderson Cancer Center și Texas A&M) este o soluție pentru nebulizare cu activitate imunostimulatoare potențială. Se compune din doi liganzi ai receptorului de tip toll (TLR): acetat Pam2CSK4 (Pam2), un agonist TLR2 / 6 și oligodeoxinucleotidul agonist TLR9 M362.
PUL-042 se leagă și activează TLR-urile pe celulele epiteliale pulmonare. Acest lucru induce celulele epiteliale să producă peptide și specii reactive de oxigen (ROS) împotriva agenților patogeni din plămâni, inclusiv bacterii, ciuperci și viruși. M362, prin legarea motivelor CpG la TLR9 și semnalizarea ulterioară mediată de TLR9, inițiază sistemul imunitar înnăscut și activează macrofage, celule natural killer (NK), celule B și celule dendritice plasmacitoide; stimulează producția de interferon-alfa; și induce un răspuns imun mediat de celule T-helper 1. Pam2CSK4, prin TLR2 / 6, activează producția de celule T-helper 2, ducând la producerea de citokine specifice. [152]
În mai 2020, FDA a aprobat inițierea a două studii clinice de fază 2 COVID-19 cu PUL-042 la până la 20 de situri din SUA. Studiile sunt pentru prevenirea infecției cu SARS-CoV-2 și prevenirea progresiei bolii la pacienții cu COVID-19 precoce. În primul studiu, până la 4 doze de PUL-042 sau placebo vor fi administrate la 200 de participanți prin inhalare pe o perioadă de 10 zile pentru a evalua prevenirea infecției și reducerea severității COVID-19. În cel de-al doilea studiu, 100 de pacienți cu simptome timpurii ale COVID-19 vor primi PUL-042 de până la 3 ori pe parcursul a 6 zile. Fiecare studiu va monitoriza participanții timp de 28 de zile pentru a evalua eficacitatea și tolerabilitatea. [153, 154]
Agenți antivirali consacrati
Remdesivir (Veklury) a fost primul medicament aprobat de FDA pentru tratarea virusului SARS-CoV-2. Este indicat pentru tratamentul bolii COVID-19 la adulți spitalizați și copii cu vârsta de 12 ani și peste care cântăresc cel puțin 40 kg. Antiviralul cu spectru larg este un promedicament analog nucleotidic. [21] Aprobarea completă a fost precedată de FDA din SUA care a emis un EUA (autorizație de utilizare de urgență) la 1 mai 2020. [155] La aprobarea remdesivirului la adulți și adolescenți, EUA a fost actualizată pentru a menține capacitatea prescriptorilor de a trata copii și adolescenți. pacienți cu greutatea de 3,5 kg până la mai puțin de 40 kg sau copii cu vârsta sub 12 ani care cântăresc cel puțin 3,5 kg. [22]
Remdesivir EUA a fost extins pentru a include boala moderată la 28 august 2020. Aceasta extinde autorizația anterioară pentru tratarea tuturor pacienților spitalizați cu COVID-19, indiferent de starea de oxigen. [156] O nouă cerere de medicament (NDA) pentru remdesivir a fost trimisă la FDA în august 2020. Un studiu de fază 1b cu o versiune nebulizată inhalată a fost inițiat la sfârșitul lunii iunie 2020 pentru a determina dacă remdesivir poate fi utilizat în ambulatoriu și mai devreme. stadiile bolii. [157] Începând cu 1 octombrie 2020, remdesivir este disponibil de la distribuitor (de exemplu, AmerisourceBergen). Costul de achiziție cu ridicata este de aproximativ 520 USD / flacon de 100 mg, totalizând 3.120 USD pentru un curs de tratament de 5 zile.
Mai multe studii clinice de fază 3 au testat remdesivir pentru tratamentul COVID-19. Rezultatele pozitive au fost observate cu remdesivir după utilizarea de către Universitatea din Washington în primul caz de COVID-19 documentat pe solul SUA în ianuarie 2020. [158] A fost început un studiu randomizat adaptativ al remdesivirului coordonat de Institutul Național de Sănătate (NCT04280705) mai întâi împotriva placebo, dar au fost adăugate terapii suplimentare la protocol pe măsură ce au apărut dovezi și a evoluat tratamentul. Prima experiență cu acest studiu a implicat pasagerii navei de croazieră Diamond Princess aflate în carantină la Centrul Medical al Universității din Nebraska în februarie 2020, după ce s-au întors în Statele Unite din Japonia în urma unui focar la bord de COVID-19. [159] Sunt în curs încercări de remdesivir pentru COVID-19 moderat și sever, comparativ cu standardele de îngrijire și duratele de tratament variate.
EUA inițiale pentru remdesivir s-au bazat pe analiza preliminară a datelor din procesul de tratament adaptiv COVID-19 (ACTT) și au fost anunțate pe 29 aprilie 2020. Analiza finală a inclus 1.062 pacienți spitalizați cu COVID-19 avansat și implicare pulmonară, arătând că pacienții tratați cu 10 zile de remdesivir au avut un timp de recuperare cu 31% mai rapid decât cei care au primit placebo (remdesivir, 10 zile; placebo, 15 zile; P <0,001). Pacienții cu boală severă (n = 957) au avut un timp mediu de recuperare de 11 zile, comparativ cu 18 zile pentru placebo. O diferență semnificativă statistic nu a fost atinsă pentru mortalitate până în ziua 15 (remdesivir 6,7% față de placebo 11,9%) sau până în ziua 29 (remdesivir 11,4% față de placebo 15,2%). [160]
Rezultatele finale ACTT-1 pentru scurtarea timpului de recuperare au diferit de rezultatele intermediare din studiul OMS SOLIDARITY pentru remdesivir. Aceste concluzii discordante sunt complicate și confuze, deoarece studiul SOLIDARITATE a inclus pacienți din ACTT-1. [142] Un editorial al lui Harrington și colegii [161] notează complexitatea studiului SOLIDARITY și variația în și între țări în ceea ce privește standardul de îngrijire și povara bolii la pacienții care ajung la spitale. Autorii menționează, de asemenea, că studiile axate exclusiv pe remdesivir au fost capabile să observe rezultate nuanțate (de exemplu, capacitatea de a schimba cursul spitalizării), în timp ce studiul SOLIDARITATE mai mare și simplu randomizat s-a concentrat pe rezultate mai ușor definite.
Studiul deschis de fază 3 SIMPLE (n = 397) la pacienții spitalizați cu boală COVID-19 severă care nu necesită ventilație mecanică a arătat o îmbunătățire similară a stării clinice cu regimul de remdesivir de 5 zile comparativ cu regimul de 10 zile din ziua 14 ( cota, 0,75). După ajustarea pentru dezechilibre în starea clinică inițială, pacienții care au primit un ciclu de remdesivir de 10 zile au avut o distribuție a stării clinice în ziua 14, care a fost similară cu cea a pacienților care au primit un ciclu de 5 zile (P = 0,14). Constatarile ar putea extinde semnificativ numarul de pacienti care ar putea fi tratati cu aportul actual de remdesivir. Procesul continuă cu un obiectiv de înscriere de 6.000 de pacienți. [162]
În mod similar, studiul de fază 3 SIMPLE II la pacienții cu boală COVID-19 moderată (n = 596) a arătat că 5 zile de tratament cu remdesivir au avut șanse semnificative statistic de o distribuție mai bună a stării clinice în ziua 11, comparativ cu cei care au primit îngrijire standard ( raportul de cote, 1,65; P = 0,02). Îmbunătățirea în ziua 11 nu a diferit între grupul de 10 zile de remdesivir și standardul de îngrijire (P = 0,18). [163]
Utilizarea remdesivir la copii
Autorizația de utilizare în caz de urgență Remdesivir include dozarea pediatrică care a fost derivată din datele farmacocinetice la adulții sănătoși. Remdesivir a fost disponibil prin utilizare compasivă copiilor cu COVID-19 sever din februarie 2020. Un studiu de fază 2/3 (CARAVAN) al remdesivir a fost inițiat în iunie 2020 pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea, farmacocinetica și eficacitatea la copiii cu vârsta moderată până la -CVID sever-19. CARAVAN este un studiu deschis, cu un singur braț, al remdesivirului la copii de la naștere până la vârsta de 18 ani. [164]
Au fost prezentate date privind utilizarea compasională a remdesivirului la copii la Conferința virtuală COVID-19 desfășurată în perioada 10-11 iulie 2020. Majoritatea celor 77 de copii cu COVID-19 severă s-au îmbunătățit cu remdesivir. Recuperarea clinică a fost observată la 80% dintre copiii cu ventilatoare sau ECMO și la 87% dintre cei care nu au fost supuși invazivului cu oxigen. [165]
Utilizarea remdesivir la femeile gravide
Rezultatele primelor 86 de femei gravide care au fost tratate cu remdesivir (21 martie – 16 iunie 2020) au constatat rate de recuperare ridicate. Ratele de recuperare au fost ridicate în rândul femeilor care au primit remdesivir (67 în timpul sarcinii și 19 în zilele postpartum 0-3). Nu au fost observate semnale noi de siguranță. La momentul inițial, 40% dintre femeile însărcinate (vârsta gestațională mediană, 28 de săptămâni) au necesitat ventilație invazivă, comparativ cu 95% dintre femeile postpartum (vârsta gestațională mediană la naștere 30 de săptămâni). Dintre femeile însărcinate, 93% dintre cele cu ventilație mecanică au fost extubate, 93% s-au recuperat și 90% au fost externate. Dintre femeile postpartum, 89% au fost extubate, 89% s-au recuperat și 84% au fost externate. A existat 1 deces matern atribuit bolii subiacente și niciun deces neonatal. [166]
Datele continuă să apară. O serie de cazuri de 5 pacienți descrie tratamentul cu succes și monitorizarea pe tot parcursul tratamentului cu remdesivir la femeile gravide cu COVID-19. [167]
Antivirale in curs de investigare
Molnupiravir (MK-4482 [anterior EIDD-2801]; Merck) este un agent antiviral oral care este un promedicament al derivatului nucleozidic N4-hidroxicitidină. El provoacă efecte antivirale prin introducerea erorilor de copiere în timpul replicării virale a ARN-ului virusului SARS-CoV-2. Rezultatele preliminare din studiul MOVe-OUT de fază 2a cu doză variabilă (n = 202) au arătat la o medie de 10 zile de la debutul simptomului, 24% din pacienții ambulatori din grupul placebo au rămas culturi pozitive pentru SARS-CoV-2; întrucât, niciun virus infecțios nu a putut fi recuperat în ziua de studiu 5 la niciun pacient ambulator tratat cu molnupiravir. Studiul molnupiravir internat (MOVe-IN) a fost oprit, dar studiul de fază 3 la pacienții ambulatori care au cel puțin 1 factor de risc pentru rezultate slabe (de exemplu, vârstă avansată, obezitate, diabet) va continua cu pacienții cărora li se administrează 800 mg oral de două ori pe zi . [168]
Favipiravir (Avigan; Appili Therapeutics) este un antiviral oral aprobat pentru tratamentul gripei în Japonia. Este aprobat în Rusia pentru tratamentul COVID-19.
Favipiravir inhibă selectiv ARN polimeraza, care este necesară pentru replicarea virală. În Rusia a fost efectuat un studiu clinic adaptiv, multicentric, deschis, randomizat, de fază 2/3, cu favipiravir, comparativ cu standardul de îngrijire la care am internat pacienți cu COVID-19 moderat. Ambele regimuri de dozare de favipiravir au demonstrat un răspuns virologic similar. Clearance-ul viral în ziua 5 a fost realizat la 25/40 (62,5%) pacienți din grupul cu favipiravir comparativ cu 6/20 (30%) pacienți din grupul standard de îngrijire (P = 0,018). Clearance-ul viral în ziua 10 a fost realizat la 37/40 (92,5%) pacienți care au luat favipiravir comparativ cu 16/20 (80%) în grupul de îngrijire standard (P = 0,155). [169]
În Statele Unite, studiul de fază 3 PRESECO (Preventing Severe COVID Disease) evaluează utilizarea la pacienții cu simptome ușoare până la moderate pentru a preveni progresia bolii și spitalizarea. Studiul PEPCO de fază 3 (Profilaxie post-expunere pentru COVID-19) va analiza indivizii asimptomatici cu expunere directă (în termen de 72 de ore) la un individ infectat. De asemenea, este în curs de desfășurare un studiu pe pacienți spitalizați. [170, 171] În plus, studiul de fază 2 CONTROL evaluează utilizarea pentru a controla focarele de COVID-19 în instituțiile canadiene de îngrijire pe termen lung. [172]
Studii clinice ale medicamentelor existente cu proprietăți antivirale
Comprimatele cu eliberare prelungită de nitazoxanidă (NT-300; Laboratoarele Romark) inhibă replicarea unei game largi de virusuri respiratorii în culturile celulare, inclusiv SARS-CoV-2. Două studii de fază 3 pentru prevenirea COVID-19 sunt inițiate la populațiile cu risc ridicat, inclusiv rezidenții vârstnici ai unităților de îngrijire pe termen lung și lucrătorii din domeniul sănătății. În plus față de studiile de prevenire, este planificat un al treilea studiu pentru tratamentul precoce al COVID-19. [173, 174] Un alt studiu multicentric, randomizat, dublu-orb de fază 3 a fost inițiat în august 2020 pentru tratamentul persoanelor cu vârsta de 12 ani și peste, cu febră și simptome respiratorii în concordanță cu COVID-19. Analizele de eficacitate vor examina acei participanți care au confirmat de laborator infecția cu SARS-CoV-2. [175]
Niclosamida (FW-1002 [FirstWave Bio]; ANA001 [ANA Therapeutics]) este un agent antihelmintic utilizat în principal pentru viermi timp de aproape 50 de ani. Se crede că niclosamida perturbă replicarea SARS-CoV-2 prin inhibarea proteinei 2 (SKP2) asociată kinazei în fază S, prin prevenirea autofagiei și blocarea endocitozei.
A fost dezvoltată o formulare brevetată care vizează rezervorul viral din intestin pentru a reduce infecția prelungită și transmiterea, în special pentru a reduce sarcina virală intestinală. Acesta este testat într-un proces de fază 2. [176] Un studiu de fază 2/3 testează siguranța și potențialul pentru rezultate îmbunătățite și reduce șederea în spital prin reducerea încărcăturii virale. [177]
Alte antivirale de investigație continuă să apară. In afara de acestea, mai avem la dispozitie un dispozitiv promitator, anticorpii artificiali.
Imunomodulatori și alte terapii de investigație
Diferite metode de imunomodulare sunt examinate rapid, mai ales prin refacerea medicamentelor existente, în scopul de a estompa hiperinflamarea cauzată de eliberarea de citokine. Inhibitorii interleukinei (IL), inhibitorii Janus kinazei și interferonii sunt doar câteva dintre medicamentele care sunt în studiile clinice. Ingraham și colegii [178] oferă o explicație aprofundată și o diagramă a căii inflamatorii SARS-CoV-2 și a potențialelor ținte terapeutice. O revizuire a farmaco-imunoterapiei de către Rizk și colegii [179] rezumă rolurile și relațiile imunității înnăscute și a imunității adaptative, împreună cu imunomodulatorii (de exemplu, interleukinele, plasma convalescentă, inhibitorii JAK) previn și controlează infecția.
Procesul modulatorilor imuni NIH
În octombrie 2020, NIH a lansat un studiu adaptiv de fază 3 (ACTIV-Immune Modulators [IM]) pentru a evalua siguranța și eficacitatea a 3 agenți modulatori imuni la pacienții spitalizați cu Covid-19. Cele trei medicamente sunt infliximab (Remicade), abatacept (Orencia) și cenicriviroc, un medicament în stadiu târziu de investigație pentru fibroza hepatică asociată cu steatohepatita nealcoolică.
Anticorp monoclonal care inhibă TNF, o citokină proinflamatorie care poate provoca inflamație în exces în timpul stadiilor avansate ale COVID-19. Aprobat inițial în 1998 pentru tratarea diferitelor boli inflamatorii cronice autoimune (de exemplu, artrita reumatoidă, psoriazis, boli inflamatorii intestinale).
Imunomodulator costimulator selectiv al celulelor T. Medicamentul constă din domeniul extracelular al antigenului asociat cu celule T citotoxice 4 uman, fuzionat cu o imunoglobulină modificată. Funcționează prin prevenirea activării complete a celulelor T, rezultând inhibarea cascadei inflamatorii în aval.
Un imunomodulator care blochează 2 receptori de chemokine, CCR2 și CCR5, care se arată că sunt strâns implicați în sechelele respiratorii ale COVID-19 și ale infecțiilor virale asociate. De asemenea, face parte din studiul clinic I-SPY COVID-19. [139]
Inhibitori ai interleukinei
Inhibitorii interleukinei (IL) pot ameliora leziunile severe ale țesutului pulmonar cauzate de eliberarea de citokine la pacienții cu infecții grave COVID-19. Mai multe studii au indicat o „furtună de citokine” cu eliberarea de IL-6, IL-1, IL-12 și IL-18, împreună cu factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) și alți mediatori inflamatori. Răspunsul inflamator pulmonar crescut poate duce la creșterea schimbului de gaze alveolare-capilare, ceea ce face oxigenarea dificilă la pacienții cu boli severe.
Tocilizumab și alți inhibitori ai interleukinei-6
IL-6 este o citokină proinflamatorie pleiotropă produsă de diferite tipuri de celule, inclusiv limfocite, monocite și fibroblaste. Infecția cu SARS-CoV-2 induce o producție dependentă de doză de IL-6 din celulele epiteliale bronșice. Această cascadă de evenimente este motivul studierii inhibitorilor IL-6. [180]
Tocilizumab a fost studiat în mai multe studii clinice de fază 3 pentru a evalua siguranța și eficacitatea plus standardul de îngrijire la adulții spitalizați cu pneumonie COVID-19 comparativ cu placebo plus standardul de îngrijire. Prețul mediu cu ridicata al tocilizumab este de aproximativ 5000 USD pentru o doză de 800 mg. De asemenea, au fost raportate rezultate preliminare pentru sarilumab.
Liniile directoare ale Societății de Boli Infecțioase din America recomandă tocilizumab în plus față de standardul de îngrijire (de exemplu, steroizi) la adulții spitalizați cu COVID-19 care au markeri crescuți ai inflamației sistemice. [27] Orientările NIH recomandă utilizarea tocilizumab (doză unică IV de 8 mg / kg, până la 800 mg) în combinație cu dexametazonă la pacienții recent spitalizați care prezintă decompensare respiratorie rapidă cauzată de COVID-19. [181] Aceste recomandări se bazează pe lipsa de dovezi din studiile clinice randomizate pentru a arăta certitudinea reducerii mortalității.
Studiul EMPACTA a constatat că pacienții spitalizați neventilați care au primit tocilizumab (n = 249) în primele 2 zile de admitere în UCI au avut un risc mai mic de progresie către ventilație mecanică sau deces până în ziua 28 comparativ cu cei care nu au fost tratați cu tocilizumab (n = 128) ( 12% vs respectiv 19,3%). Datele limită pentru acest studiu au fost 30 septembrie 2020. În cele 7 zile dinaintea studiului sau în timpul studiului, 200 de pacienți din grupul tocilizumab (80,3%) și 112 pacienți din grupul placebo (87,5%) au primit glucocorticoizi sistemici și 55,4 % și 67,2% dintre pacienți au primit dexametazonă. Tratamentul antiviral a fost administrat în 196 (78,7%) și, respectiv, 101 (78,9%) și 52,6% și 58,6% au primit remdesivir. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în incidența decesului din orice cauză între cele două grupuri. [182]
Rezultatele preliminare din studiul adaptativ internațional REMAP-CAP au evaluat eficacitatea tocilizumab 8 mg / kg (n = 353), a sarilumab 400 mg (n = 48) sau a controlului (n = 402) la adulții spitalizați cu boală critică, care primesc suport de organe în îngrijire. Mortalitatea în spital în ziua 21 a fost de 28% (98/350) pentru tocilizumab, 22,2% (10/45) pentru sarilumab și 35,8% (142/397) pentru control. De remarcat, corticosteroizii au devenit parte a standardului de îngrijire la jumătatea procesului. Estimările efectului tratamentului pentru pacienții tratați fie cu tocilizumab, fie cu sarilumab și corticosteroizi în combinație au fost mai mari decât pentru orice intervenție unică. [183]
Studiul RECOVERY a evaluat utilizarea a 4.116 adulți spitalizați cu infecție COVID-19 care au primit fie tocilizumab (n = 2.022) comparativ cu standardul de îngrijire (n = 2.094) în Regatul Unit în perioada 23 aprilie 2020 – 24 ianuarie 2021. Printre participanți , 562 (14%) au primit ventilație mecanică invazivă, 1686 (41%) au primit suport respirator neinvaziv, iar 1868 (45%) nu au primit suport respirator în afară de oxigen. Proteina C reactivă mediană a fost de 143 mg / L și majoritatea pacienților (82% în ambele grupuri de tratament) au primit corticosteroizi sistemici la randomizare. Beneficiile mortalității Tocilizumab au fost văzute în mod clar în rândul celor care au primit și corticosteroizi sistemici. Pacienții din grupul cu tocilizumab au fost mai predispuși să fie externați din spital în termen de 28 de zile (57% față de 50; p <0,0001). Dintre cei care nu au primit ventilație mecanică invazivă la momentul inițial, pacienții cărora li s-a administrat tocilizumab au fost mai puțin predispuși să atingă obiectivul compozit de ventilație mecanică invazivă sau deces (35% față de 42%; p <0,0001). [184]
Inhibitori ai interleukinei-1
Nivelurile endogene de IL-1 sunt crescute la persoanele cu COVID-19 și alte afecțiuni, cum ar fi sindromul sever de eliberare de citokine mediate de celule CAR-T. Anakinra a fost folosit off-label pentru această indicație. Începând din iunie 2020, liniile directoare NIH notează date insuficiente pentru a recomanda pentru sau împotriva utilizării inhibitorilor IL-1. [185]
Inhibitori ai interleukinei-7
Inhibitorul recombinant al interleukinei-7, CYT107 (RevImmune), crește producția de celule T și corectează epuizarea imună. Mai multe studii clinice de fază 2 au fost finalizate în Franța, Belgia și Marea Britanie pentru a evalua reconstituirea imunitară la pacienții limfopenici cu COVID-19. [186, 187, 188] Studiile de fază 2 au fost inițiate în noiembrie 2020 în Statele Unite.
Medicamentele care vizează kinaza asociată amorțirii (NAK) pot atenua inflamația sistemică și alveolară la pacienții cu pneumonie COVID-19 prin inhibarea semnalizării esențiale a citokinelor implicate în răspunsul inflamator mediat imun. În special, s-a demonstrat că inhibarea NAK reduce infecția virală in vitro. Receptorii ACE2 sunt un punct de intrare celulară de către COVID-19, care este apoi exprimat în celule epiteliale alveolare AT2 pulmonare. Un regulator cunoscut al endocitozei este proteina kinază-1 asociată cu AP2 (AAK1). Capacitatea de a întrerupe AAK1 poate întrerupe intrarea intracelulară a virusului. Baricitinib (Olumiant; Eli Lilly Co), un inhibitor al Janus kinazei (JAK), este, de asemenea, identificat ca un inhibitor NAK cu o afinitate deosebit de mare pentru AAK1. [189, 190, 191]
Autorizația de utilizare de urgență (EUA) a fost emisă de FDA pentru baricitinib pe 19 noiembrie 2020. EUA este pentru utilizare, în combinație cu remdesivir, pentru tratamentul bolii coronavirus suspectate sau confirmate de laborator 2019 (COVID-19) la pacienții spitalizați de 2 ani și în vârstă care necesită oxigen suplimentar, ventilație mecanică invazivă sau oxigenare cu membrană extracorporală (ECMO). [24]
NIAID Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-2) a evaluat combinația de baricitinib (4 mg PO zilnic până la 14 zile) și remdesivir (100 mg IV zilnic până la 10 zile) (515 pacienți) comparativ cu remdesivir plus placebo ( 518 pacienți). Pacienții cărora li s-a administrat baricitinib au avut un timp mediu de recuperare de 7 zile comparativ cu 8 zile cu control (P = 0,03) și o șansă de îmbunătățire a stării clinice cu 30% mai mari în ziua 15. Cei care au primit oxigen cu flux mare sau ventilație neinvazivă la înscrierea a avut un timp până la recuperare de 10 zile cu tratament combinat și 18 zile cu control (rata ratei de recuperare, 1,51). Mortalitatea pe 28 de zile a fost de 5,1% în grupul combinat și 7,8% în lotul martor (raportul de risc pentru deces, 0,65). Incidența evenimentelor adverse grave a fost mai puțin frecventă în grupul combinat decât în grupul de control (16,0% față de 21,0%; P = 0,03) Au existat, de asemenea, mai puține infecții noi la pacienții care au primit baricitinib (5,9% față de 11,2%; P = 0 .003). [192]
Studiul UK RECOVERY a evaluat rata mortalității în ziua 28 la pacienții spitalizați cu COVID-19 care au primit doze mici de dexametazonă 6 mg PO sau IV zilnic timp de 10 zile adăugate la îngrijirea obișnuită. Pacienții au fost repartizați să primească dexametazonă (n = 2104) plus îngrijire obișnuită sau îngrijire obișnuită singură (n = 4321). În general, 482 de pacienți (22,9%) din grupul cu dexametazonă și 1110 pacienți (25,7%) din grupul obișnuit de îngrijire au murit în termen de 28 de zile după randomizare (P <0,001). În grupul cu dexametazonă, incidența decesului a fost mai mică decât în grupul obișnuit de îngrijire la pacienții care au primit ventilație mecanică invazivă (29,3% față de 41,4%) și la cei care au primit oxigen fără ventilație mecanică invazivă (23,3% față de 26,2%), dar nu printre cei care nu primeau suport respirator la randomizare (17,8% vs 14%). [193]
Corticosteroizii nu sunt în general recomandați pentru tratamentul pneumoniei virale. [194] Beneficiul corticosteroizilor în șocul septic rezultă din temperarea răspunsului imun al gazdei la eliberarea toxinei bacteriene. Incidența șocului la pacienții cu COVID-19 este relativ scăzută (5% din cazuri). Este mai probabil să producă șoc cardiogen datorită creșterii activității inimii pentru a distribui aportul de sânge oxigenat și presiunea toracică din ventilație. Corticosteroizii pot provoca leziuni prin efecte imunosupresoare în timpul tratamentului infecției și nu au reușit să ofere un beneficiu în alte epidemii virale, cum ar fi infecția cu virusul sincițial respirator (RSV), infecția gripală, SARS și MERS. [195]
Liniile directoare timpurii pentru tratamentul adulților bolnavi cu COVID-19 au specificat când să se utilizeze corticosteroizi cu doze mici și când să se abțină de la utilizarea corticosteroizilor. Recomandările au depins de situația clinică precisă (de exemplu, șoc refractar, pacienți ventilați mecanic cu SDRA); cu toate acestea, aceste recomandări particulare s-au bazat pe dovezi listate ca slabe. [196] Rezultatele studiului RECOVERY din iunie 2020 au furnizat dovezi pentru clinicieni să ia în considerare momentul în care corticosteroizii cu doze mici ar fi benefice. [193]
Mai multe studii care examinează utilizarea corticosteroizilor pentru COVID-19 au fost oprite după publicarea rezultatelor studiului RECUPERARE; totuși, o meta-analiză prospectivă din evaluarea rapidă a dovezilor OMS pentru terapiile COVID-19 (REACT) a reunit date din 7 studii (de exemplu, RECUPERARE, REMAP-CAP, CoDEX, CAP COVID) care au totalizat 1703 pacienți (678 au primit corticosteroizi și 1025 a primit îngrijire obișnuită sau placebo). O asociere între corticosteroizi și mortalitate redusă a fost similară pentru dexametazonă și hidrocortizon, ceea ce sugerează că beneficiul este un efect de clasă generală al glucocorticoizilor. Rata mortalității de 28 de zile, rezultatul primar, a fost semnificativ mai mică în rândul consumatorilor de corticosteroizi (32% mortalitate absolută pentru corticosteroizi față de 40% mortalitate presupusă pentru martori). [197] Un editorial însoțitor abordează întrebările fără răspuns cu privire la aceste studii. [198]
Liniile directoare ale OMS pentru utilizarea dexametazonei (6 mg IV sau oral) sau a hidrocortizonului (50 mg IV la fiecare 8 ore) timp de 7-10 zile la cei mai grav bolnavi coincid cu publicarea meta-analizei. [199]
FDA a acordat autorizație de utilizare de urgență (EUA) pe 23 august 2020 pentru utilizarea plasmei convalescente la pacienții spitalizați cu COVID-19. Plasma convalescentă conține produse plasmatice bogate în anticorpi colectate de la donatori eligibili care s-au recuperat din COVID-19. Un program de acces extins (EA) pentru plasma convalescentă a fost inițiat la începutul lunii aprilie 2020. [23, 200] Clinica Mayo a coordonat programul de acces extins COVID-19 cu acces deschis, dar a întrerupt înscrierea pe 28 august, deoarece FDA a autorizat utilizarea de urgență . Pentru informații suplimentare privind administrarea, consultați fișa informativă EUA COVID-19 pentru furnizorii de servicii medicale.
NIH COVID-19 Guidelines Panel a evaluat în continuare datele EAP ale Clinicii Mayo și a analizat în continuare subgrupurile. Dintre pacienții care nu au fost intubați, 11% dintre cei care au primit plasmă convalescentă cu titruri mari de anticorpi au murit în decurs de 7 zile de la transfuzie, comparativ cu 14% dintre cei care au primit plasmă convalescentă cu titruri mici de anticorpi. Dintre cei care au fost intubați, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea la 7 zile. Pe baza dovezilor disponibile, din 27 august 2020, grupul a concluzionat că nu există date suficiente pentru a recomanda fie pentru, fie împotriva utilizării plasmei convalescente pentru tratamentul COVID-19. [201]
NIH a întrerupt studiul plasmei convalescente în secțiile de urgență pentru tratamentul pacienților cu simptome ușoare începând din martie 2021. A doua analiză intermediară planificată a datelor studiului a determinat că, deși intervenția plasmatică convalescentă nu a cauzat niciun rău, este puțin probabil să beneficieze acest grup de pacienți.
IDSA recomandă limitarea utilizării plasmei convalescente cu titlu înalt la pacienții spitalizați cu COVID-19 la contextul unui studiu clinic. Transfuzia de plasmă convalescentă nu a reușit să arate sau să excludă un efect benefic sau dăunător asupra mortalității pe baza corpului de dovezi. [27]
Studiile de laborator sugerează că răspunsul normal la interferon este suprimat la unele persoane infectate cu SARS-CoV-2. În laborator, interferonul de tip 1 poate inhiba SARS-CoV-2 și doi virusuri strâns legate, SARS-CoV și MERS-CoV. [202]
A treia iterație a procesului de tratament adaptiv COVID-19 (ACTT-3) al NIAID a început în august 2020 pentru a compara interferonul beta-1a subcutanat (Rebif) plus remdesivir versus remdesivir plus placebo. Procesul ACTT-3 anticipează înscrierea a peste 1000 de pacienți în până la 100 de site-uri din Statele Unite. [203]
Terapii diverse
Society of Critical Care Medicine recomandă împotriva utilizării de rutină a iNO la pacienții cu pneumonie COVID-19. În schimb, aceștia sugerează un studiu doar la pacienții ventilați mecanic cu ARDS severă și hipoxemie, în ciuda altor strategii de salvare. [196] Costul iNO este raportat ca depășind 100 USD / oră.
În plus față de abilitățile de scădere a colesterolului ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei (statine), acestea scad și procesele inflamatorii ale aterosclerozei. [204] Din această cauză, au apărut întrebări dacă statinele pot fi benefice pentru a reduce inflamația asociată cu COVID-19. ECA ale statinelor ca agenți antiinflamatori pentru infecțiile virale sunt limitate, iar rezultatele au fost mixte.
Două metaanalize au arătat concluzii opuse cu privire la rezultatele pacienților care luau statine în momentul diagnosticului COVID-19. [205, 206] Sunt necesare studii randomizate controlate pentru a examina capacitatea statinelor de a atenua inflamația, probabil prin inhibarea expresiei genei MYD88, despre care se știe că declanșează căi inflamatorii. [207]
Terapii nutriționale adjuvante
Orientările NIH afirmă că nu există dovezi suficiente pentru a recomanda fie pentru sau împotriva utilizării vitaminelor C și D, cât și a zincului pentru tratamentul COVID-19. Liniile directoare recomandă folosirea suplimentelor de zinc peste doza dietetică recomandată.
Suplimentele de vitamine și minerale au fost promovate pentru tratamentul și prevenirea infecțiilor virale respiratorii; cu toate acestea, nu există dovezi suficiente pentru a sugera un rol terapeutic în tratamentul COVID-19. [208]
O analiză retrospectivă a arătat lipsa unei asociații cauzale între zinc și supraviețuire la pacienții spitalizați cu COVID-19. [209]
Un studiu a constatat că persoanele cu deficit de vitamina D netratate au fost de aproape două ori mai predispuse la testarea pozitivă pentru COVID-19, comparativ cu colegii cu niveluri adecvate de vitamina D. Dintre 489 de indivizi, starea vitaminei D a fost clasificată ca fiind probabil deficitară pentru 124 de participanți (25%), probabil suficientă pentru 287 (59%) și incertă pentru 78 (16%). Șaptezeci și unu de participanți (15%) au dat rezultate pozitive pentru COVID-19. Într-o analiză multivariată, un test COVID-19 pozitiv a fost semnificativ mai probabil la cei cu deficit probabil de vitamină D decât la cei cu probabile niveluri suficiente de vitamina D (risc relativ, 1,77; P = 0,02). Testarea pozitivă pentru COVID-19 a fost, de asemenea, asociată cu creșterea vârstei până la vârsta de 50 de ani (risc relativ, 1,06; P = 0,02) și rasa diferită de alb (risc relativ, 2,54; P =, 009). [210] Nu se știe dacă deficiența de vitamina D este problema specifică, deoarece este asociată, de asemenea, cu diverse afecțiuni care sunt factori de risc pentru afecțiuni severe ale COVID-19 (de exemplu, vârstă avansată, boli cardiovasculare, diabet zaharat). [211]
