Wie ein schwedisches Start-up die Suche nach einem Alzheimer-Medikament neu beleben konnte
Vor einem Jahrzehnt gab ein großer Teil der Big Pharma eine der grausamsten Krankheiten der Menschheit auf. Doch dann erwies sich eine neue Behandlung als vielversprechend.
Gunilla Osswald spricht leise, als sie ihre letzten Tage bei AstraZeneca beschreibt. Nachdem sie 28 Jahre lang versucht hatte, Behandlungen für Patienten mit Hirnleistungsstörungen zu entwickeln, wurde ihr 2012 die traurige Aufgabe übertragen, einen großen schwedischen Forschungs- und Entwicklungsstandort zu schließen und 1300 Mitarbeiter zu entlassen.
Gunilla Oswald, Gründerin von BioArctic
Vor einem Jahrzehnt kürzte der schwedisch-britische Arzneimittelhersteller seine Investitionen in die Neurowissenschaften. Er war nicht der einzige. GSK, Pfizer und Bristol Myers Squibb gehörten zu den anderen großen Pharmaunternehmen, die die Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für eine der rätselhaftesten Krankheiten der Menschheit einstellten. Damals galt die Alzheimer-Forschung als teuer und hoffnungslos. Die Investoren zogen es vor, dass die Unternehmen größeren Gewinnaussichten in Bereichen wie Krebs nachjagten.
Bei einem Blick über einen Konferenztisch in Stockholm räumt Osswald ein, dass die Neurowissenschaften für Arzneimittelhersteller riskant sind. "Es ist ein schwieriges Gebiet. Aber der Nutzen kann enorm sein, wenn man etwas erfolgreiches hat", sagt sie.
Nachdem AstraZeneca seinen Standort geschlossen hatte, gab Osswald nicht auf. Stattdessen übernahm sie die Leitung eines Start-up-Unternehmens mit nur 20 Mitarbeitern, das sich der Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit widmete, und holte weitere Mitarbeiter von AstraZeneca hinzu. Ihr Ziel war es, ein Medikament zu entwickeln, das als erstes das Fortschreiten der Krankheit deutlich verlangsamen würde.
In dieser Hinsicht haben sie Fortschritte gemacht. In dieser Woche wird die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration darüber entscheiden, ob der erste kommerziell verfügbare Arzneimittelkandidat von BioArctic, Lecanemab, der gemeinsam mit dem japanischen Arzneimittelhersteller Eisai und dem US-amerikanischen Biotech-Unternehmen Biogen entwickelt wurde, vollständig zugelassen wird.
Die FDA hat bereits im Januar eine Notfallzulassung erteilt, die auf Daten basierte, die zeigten, dass Lecanemab die Geschwindigkeit des kognitiven Abbaus bei Alzheimer-Patienten im Frühstadium um 27 Prozent verlangsamt - ein moderates, aber statistisch signifikantes Ergebnis. Mit der endgültigen Zulassung dürfte sich die Zahl der Patienten, die in den kommenden Monaten Zugang zu dem Medikament erhalten, erheblich erhöhen; es ist das erste Mal, dass Alzheimer-Patienten etwas einnehmen können, um das Fortschreiten ihrer Krankheit zu verlangsamen.
"Das ist wirklich ein großer Schritt nach vorn", sagt Osswald und erklärt, dass die bisherigen Medikamente nur einige Symptome lindern, nicht aber die Ursachen der Krankheit bekämpfen konnten.
Nicht alle sind damit einverstanden. Einige Forscher und Kliniker sind besorgt, dass die in der Studie beobachtete Verringerung des kognitiven Abbaus nicht "klinisch bedeutsam" ist, da viele Patienten keine große Wirkung spüren würden.
Sie befürchten, dass der Nutzen die Risiken nicht aufwiegt: Die Studie hat gezeigt, dass das Medikament zu Schwellungen und Blutungen im Gehirn führen kann. Die Patienten müssen bei der ersten Einnahme des Medikaments, das intravenös verabreicht wird, sorgfältig überwacht werden. Seit dem Ende der Studie mit 1795 Patienten sind mindestens drei Alzheimer-Patienten nach der Einnahme von Lecanemab an Hirnblutungen gestorben, darunter zwei Personen, die auch blutverdünnende Medikamente einnahmen. Eisai erklärte, das Medikament könne nicht direkt mit den Todesfällen in Verbindung gebracht werden.
Weltweit leiden etwa 55 Millionen Menschen an Demenz, davon bis zu 70 Prozent an Alzheimer - einer Krankheit, die Erinnerungen und die Fähigkeit zu kommunizieren und unabhängig zu leben auslöscht. In Deutschland schätzt die DZNE, dass die Krankheit den Staat bereits 83 Milliarden Euro pro Jahr kostet - das entspricht mehr als zwei Prozent des Bruttoinlandsprodukts. Die Krankheit ist belastend für die Patienten und ihre Familien und teuer für die überlasteten Gesundheitssysteme in Ländern mit einer alternden Bevölkerung.
Osswald wägt ihre Worte sorgfältig ab und hütet sich davor, verzweifelten Patienten zu große Versprechungen zu machen. "Es ist keine Heilung. Aber es kann ihnen hoffentlich zu einer längeren Zeit verhelfen, in der sie einigermaßen gesund sind", sagt sie.
Lecanemab ist nicht das einzige neue Alzheimermedikament mit Potenzial. Auf die Ergebnisse von BioArctic im letzten Herbst folgten rasch die Ergebnisse einer anderen vielversprechenden Studie für ein Medikament, Donanemab, von Eli Lilly.
Wenn beide Medikamente zugelassen werden, könnten sie letztendlich Kosten im Gesundheitswesen einsparen, da die Menschen länger gesund bleiben. Aber sie werden enorme Vorleistungen erfordern. Lecanemab wird in den USA offiziell 26.500 Dollar pro Jahr kosten, doch werden die Versicherer Rabatte aushandeln, die das Medikament billiger machen. Medicare, die von der US-Regierung unterstützte Versicherung für Senioren, hat zugesagt, für das Medikament zu zahlen, wenn es zugelassen wird. In Europa wird mit einer Entscheidung der Aufsichtsbehörde im ersten Quartal des nächsten Jahres gerechnet.
Lecanemab hat großen Pharmaunternehmen wie Bristol Myers Squibb und GSK Hoffnung gegeben, die sich wieder in die Neurowissenschaften einbringen, Partnerschaften mit Start-ups eingehen oder versuchen, gescheiterte Arzneimittelkandidaten wiederzubeleben.
Laut einer Studie der Universität von Nevada gibt es heute mehr klinische Studien für Alzheimer-Medikamente als je zuvor. Die Zahl der von den Arzneimittelherstellern gesponserten Studien ist im vergangenen Jahr um fast 8 Prozent gestiegen. AstraZeneca verfügt nach eigenen Angaben immer noch über eine kleine neurowissenschaftliche Gruppe mit einer Reihe von Produkten in der Erprobung, darunter eines für Alzheimer in einer frühen Studie.
Nach dem Wandel, der sich in den letzten zehn Jahren in der Onkologie vollzogen hat - die Sterblichkeitsraten sind bei vielen Krebsarten rückläufig - spekulieren Wissenschaftler, dass auch Alzheimer mit Medikamenten angegangen werden könnte, die auf bestimmte Patientengruppen zugeschnitten sind.
Lecanemab ist zwar noch lange kein perfektes Medikament, aber es ist das Ergebnis jahrzehntelanger Forschung und vieler gescheiterter Kandidaten - ein langwieriger und frustrierender Prozess von Versuch und Irrtum, der nun erste Früchte trägt. John Hardy, Professor für Neurologie am University College London, sagt, dass Wissenschaftler und Unternehmen endlich verstehen, was ein potenzielles Medikament leisten muss, um die Krankheit zu bekämpfen. "Wir tappen nicht mehr im Dunkeln", sagt er.
Der Mitbegründer von BioArctic, der Arzt und Wissenschaftler Lars Lannfelt, reiste bis ans Ende der Welt, um den Hinweis zu finden, der ihm zum Durchbruch seines Medikaments verhalf.
In den 1990er Jahren machte sich Lannfelt einen Namen in der Demenzforschung, als er bei Alzheimer-Patienten eine Mutation in dem Gen entdeckte, das ein Protein namens Amyloid beta produziert. Eine Anhäufung von Amyloid in Form von klebrigen Plaques im Gehirn wird allgemein als Ursache von Alzheimer angesehen. Allerdings stimmen nicht alle Forscher der "Amyloid-Hypothese" zu. Zahlreiche Therapien, die darauf abzielen, die Plaques im Gehirn der Patienten zu reduzieren, sind in Versuchen gescheitert, was Zweifel sät und die Spaltung vertieft.
Lannfelt machte seine Entdeckung - die er "die schwedische Mutation" taufte - nach langen und rutschigen Fahrten zu weit entfernten Gemeinden in seinem Volvo, der, wie er beklagt, keine Servolenkung hatte.
Auf der Suche nach einem Medikament zur Behandlung der Krankheit ging er sogar noch weiter: Er flog nach Umeå in Nordschweden und fuhr mit einem Mietwagen zu einer abgelegenen Gemeinde, in der Menschen lebten, die aufgrund ihrer eigenen genetischen Mutation überproportional an Alzheimer erkrankten. Bei ihnen traten "übertriebene Formen der Krankheit" auf - sie entwickelten die Symptome in einem jüngeren Alter als der Durchschnitt und erlebten einen schnelleren Verfall. Daher war es einfacher, mit Hilfe von Bluttests und Scans zu beobachten, was im Gehirn vor sich ging.
"Meine Idee war: Wenn wir die Mutationsfälle nicht verstehen, werden wir auch die häufigeren Formen nicht verstehen. Man fängt mit dem Einfachen an", sagt Lannfelt.
Lannfelt entdeckte, dass Patienten in der arktischen Gemeinschaft zwar die Symptome von Alzheimer aufwiesen, aber nicht die klebrigen Plaques im Gehirn hatten. Vielmehr hatten sie eine Anhäufung von Amyloid-Beta in einer löslichen Form, den so genannten Protofibrillen. Lannfelt kam zu der Überzeugung, dass es die Protofibrillen sind, die die Krankheit auslösen. Im Gegensatz zu den Plaques können sich die löslichen Protofibrillen im Gehirn bewegen, Neuronen verstopfen und schließlich zum Absterben der Zellen führen.
Protofibrillen, dachte er, wären auch ein sichereres Ziel für ein Medikament. Amyloid beta kommt in vielen Formen im Körper vor. Protofibrillen kommen nur im Gehirn vor. Medikamente, die auf Amyloid-Beta abzielen, könnten sich daher an unerwünschten Stellen festsetzen und schwere Nebenwirkungen verursachen.
Im Jahr 2003 wandten sich Lannfelt und seine Kollegen von BioArctic zunächst an Eisai, ein viel größeres Unternehmen mit Erfahrung in klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten. Im Gegensatz zu vielen anderen Pharmaunternehmen zu dieser Zeit war Eisai ebenfalls entschlossen, ein Medikament gegen die Krankheit zu finden. Haruo Naito, der Vorstandsvorsitzende, leitete das Forschungslabor des Unternehmens, als Eisai seine erste Therapie für Alzheimer-Symptome entwickelte, und er blieb in Kontakt mit Patienten und ihren Familien. Alexander Scott, Executive Vice-President of Integrity, sagt, Naito verstehe den "enormen ungedeckten Bedarf" der Patienten.
Im Jahr 2007 erwarb der japanische Arzneimittelhersteller die Lizenz für Lecanemab, und 2014 schloss Eisai einen Vertrag mit Biogen zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung des Medikaments.
Der heute 74-jährige Lannfelt beschäftigt sich seit 1992 mit der Alzheimer-Krankheit. Er war davon überzeugt, dass der neue Ansatz von BioArctic funktionieren würde, doch er funktionierte besser als er erwartet hatte. In der Studie verschlechterte sich der Zustand der Patienten, die das Medikament einnahmen, um 27 Prozent langsamer als bei denjenigen, die ein Placebo erhielten, gemessen an einer kognitiven und funktionellen Skala. Bei den Studienteilnehmern, die als Patienten im Frühstadium eingestuft wurden, hatte sich das Amyloid wahrscheinlich schon seit 20 bis 25 Jahren in ihrem Gehirn angesammelt. Die Scans zeigten jedoch einen deutlichen Rückgang in nur 18 Monaten.
"Ich war überrascht, dass die Wirkung so stark war", sagt Lannfelt.
Auch die Investoren waren überrascht. Die Aktien von BioArctic schossen am Tag der Veröffentlichung der ersten Ergebnisse um mehr als 240 Prozent in die Höhe. Die Analysten der schwedischen Bank Carnegie prognostizieren, dass der Umsatz im Jahr 2035 einen Höchststand von 13 Milliarden Dollar erreichen wird, was BioArctic in diesem Jahr eine Lizenzgebühr von 1,1 Milliarden Dollar einbringt. Insgesamt wird das Unternehmen Milliardenbeträge erhalten, von denen es einen Großteil in die Suche nach wirksameren Medikamenten investieren will.
Dies ist ein deutlicher Unterschied zu dem letzten Alzheimer-Medikament, das als Durchbruch gefeiert wurde. Nach einer umstrittenen beschleunigten Zulassung in den USA im Jahr 2021 weigerte sich Medicare, für das Medikament Aduhelm von Biogen und Eisai zu zahlen. Aduhelm wirkte nicht so gut, und Wissenschaftler debattierten über die Gültigkeit seiner Studien, nachdem eine gescheitert war. Der Preis für Aduhelm war ursprünglich mit 56.000 Dollar pro Jahr viel höher, wurde aber später auf 26.500 Dollar gesenkt.
Jetzt gibt es zwei Medikamente mit solideren Aussichten. Eine Ausnahme von Big Pharmas anfänglichem Exodus aus der Neurowissenschaft war das in Indianapolis ansässige Unternehmen Eli Lilly, das trotz des Scheiterns anderer Alzheimer-Medikamente am Markt blieb. Ron DeMattos, Senior Vice-President und Chief Scientific Officer of Neurobiologics bei Lilly, sagt, die Entscheidung, ein Amyloid-reduzierendes Medikament zu entwickeln, sei ein "Vertrauensvorschuss" gewesen.
Im Gegensatz zu BioArctic zielte Lilly auf die feste Form von Amyloid beta, die Plaques. Das Molekül erwies sich als erfolgreich: Donanemab verlangsamte das Fortschreiten der Krankheit bei 1.182 Patienten um 35 Prozent - eine kleinere Gruppe als bei den Lecanemab-Studien. Die Studie zeigte auch Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen und Blutungen. Die vollständigen Studienergebnisse sind jedoch noch nicht veröffentlicht worden.
"Ich glaube, dass das Feld jetzt über dieses ganze Hin und Her, Amyloid-Hypothese oder nicht Amyloid-Hypothese, hinausgehen kann", sagt DeMattos. "Die eigentliche Frage lautet: Wie können wir den Nutzen für die Patienten weiter steigern? Wie können wir diesen Erfolgskurs fortsetzen, um die Margen zu verbessern, damit es den Patienten im Laufe der Zeit besser geht?"
Hardy, Professor für Neurologie am UCL, sagt, das eigentliche Problem mit den bisherigen Medikamenten, die auf Beta-Amyloid abzielten, sei, dass sie nicht genug davon entfernten. "Für mich sehen die beiden [neuen] Medikamente ziemlich ähnlich aus, beide entfernen Amyloid, und beide haben ähnliche klinische Auswirkungen", sagt er.
Rob Howard, Professor für Alterspsychiatrie an derselben Einrichtung, ist jedoch anderer Meinung. Er räumt ein, dass Amyloid-Beta mit Alzheimer in Verbindung steht, bezweifelt aber, dass es das Fortschreiten der Krankheit fördert. Er ist der Ansicht, dass die Korrelation zwischen der Menge an abgebautem Amyloid und dem klinischen Nutzen für die Patienten in der Lecanemab-Studie gering war.
"Goldenes Zeitalter" der Alzheimer-Forschung ins Sicht?
Seit den erfolgreichen Studienergebnissen von Lecanemab und Donanemab ist das Interesse großer Pharmakonzerne, die neurowissenschaftliche Biotech-Unternehmen erwerben wollen, deutlich gestiegen, sagt Philip Scheltens, der den mit 260 Millionen Euro ausgestatteten LSP Dementia Fund leitet. "Wir sind jetzt in einer guten Position, weil Big Pharma plötzlich wieder Interesse zeigt", sagt er.
Obwohl es ähnlich viele Patienten gibt, ist Demenz immer noch weit weniger erforscht als Krebs, was zum Teil daran liegt, dass sie weniger Mittel erhält, sagt Scheltens. In der Online-Datenbank PubMed wurden etwa 4,8 Millionen Artikel über Krebs veröffentlicht, im Vergleich zu 264.000 über Demenz.
Osswald ist sich bewusst, dass Big Pharma jetzt auf das kleine Stockholmer Unternehmen aufmerksam wird, und hält sich deshalb bedeckt, was BioArctic sonst noch für die Alzheimer-Krankheit erforscht. Aber das Unternehmen ist inspiriert von einem Wandel in der Onkologie. Anders Martin-Löf, Chief Financial Officer, sagt, dass die Onkologie das "große Ding" der letzten 10 Jahre war, mit gezielteren Medikamenten, die oft für eine bessere Wirkung kombiniert werden.
"Wir stehen jetzt am Anfang der Neurologie. Und ich glaube, dass wir vor einer goldenen Ära stehen, die bald beginnt", sagt er.
Auch wenn die Amyloidbildung das erste Anzeichen von Alzheimer ist, gibt es noch andere Ziele, die angegangen werden müssen, wie die Tau-Proteine, die sich im Gehirn der Patienten ansammeln. Eisai testet bereits Lecanemab in Kombination mit einem Medikament, das gegen Tau wirkt.
In dem Maße, wie die Tests genauer werden und wir mehr über die Vorgänge im Inneren des Einzelnen verstehen, können Medikamente gezielt auf bestimmte Gruppen ausgerichtet werden, wie bei Krebs, wo viele Tumore sequenziert werden, um herauszufinden, welche Mutationen sie antreiben, und dann spezifische Medikamente verschrieben werden. Einige glauben, dass Alzheimer am Ende vielleicht nicht einmal eine einzelne Krankheit ist.
BioArctic sucht auch nach Möglichkeiten, Beta-Amyloid effektiver zu bekämpfen. Sein "Moonshot"-Projekt ist ein "Gehirntransporter", mit dem mehr Medikamente ins Gehirn gelangen sollen. Derzeit kann nur etwa 1 Prozent eines Medikaments die strenge Blut-Hirn-Schranke überwinden, so dass die Patienten hohe Dosen erhalten müssen und Nebenwirkungen riskieren. Das Unternehmen hofft, durch die Entführung des Systems, das Eisen ins Gehirn transportiert, Zugang zu den 600 km langen Blutgefäßen im Inneren des Organs zu erhalten.
Zoe Karamanoli, Analystin bei RBC Capital Markets, die sich mit BioArctic befasst, sagt, dass der Gehirntransporter "ein enormes Potenzial" habe, aber in diesem Stadium noch sehr riskant sei. Sie sagt, dass BioArctics Geldsegen aus den Lecanemab-Lizenzgebühren dem Unternehmen helfen wird - aber es ist nicht genug, um einen zweiten Erfolg zu garantieren. "Es hilft ihnen auf jeden Fall, etwas zu haben, das funktioniert hat und in einem so schwierigen Bereich zugelassen ist. Aber man sollte nicht davon ausgehen, dass alles funktionieren wird", warnt sie.
Lecanemab befindet sich bereits in Phase-3-Studien für eine Bevölkerungsgruppe mit weniger Amyloid im Gehirn, die noch keine Symptome aufweist.
Andere Unternehmen streben ebenfalls einen früheren Zeitpunkt an. Letzte Woche erhielt AC Immune von der FDA die Zulassung für einen "Alzheimer-Impfstoff", von dem man hofft, dass er das Immunsystem dazu anregt, die Ablagerung von Proteinen selbst zu bekämpfen.
Ein glücklicher Zufall will es, dass schwedische Wissenschaftler im Jahr 2020 einen Bluttest entwickelt haben, mit dem die frühen Stadien der Ablagerungen im Gehirn erkannt werden können, noch bevor eine Behandlung in Frage kommt. Der Test kann die Krankheit fünf bis zehn Jahre vor einer deutlichen Beeinträchtigung der Patienten erkennen.
Einige Experten sind der Meinung, dass die derzeitigen Medikamente zu schwerwiegende Nebenwirkungen haben, um asymptomatische Menschen zu behandeln, während andere hoffen, dass es weniger Nebenwirkungen geben könnte, wenn weniger Amyloid an den Blutgefäßen haftet.
Scott von Eisai, dessen eigene Eltern an Alzheimer starben, verglich die Einnahme von Medikamenten zur Vorbeugung der Krankheit mit den "ziemlich radikalen Eingriffen", die manche bereit sind, vorzunehmen, um das Krebsrisiko zu verringern. "Die Leute lassen sich eine doppelte Mastektomie durchführen, wenn sie eine familiäre Vorbelastung haben, wie Angelina Jolie uns gezeigt hat", sagt er.
Wenn Lecanemab präventiv eingesetzt wird, könnte BioArctic weitere Milliarden verdienen. Osswald hat Ambitionen, BioArctic zu einem eigenständigen Pharmaunternehmen auszubauen, das große Studien durchführt und seine eigenen Medikamente weltweit vertreibt.
Aber sie will nicht, dass es das nächste AstraZeneca wird, das sich ihrer Meinung nach in der Bürokratie verzetteln könnte. BioArctic beschäftigt gerade einmal 85 Mitarbeiter in einem Büro und in Labors, die sich über ein paar Stockwerke in Stockholm verteilen.
Sie hat auch keine Angst vor der Konkurrenz, wenn andere große Pharmaunternehmen wieder in das Rennen um bessere Alzheimer-Behandlungen einsteigen. "Wir haben keine Angst vor Wettbewerb. Ich denke, das ist hilfreich für die Patienten", sagt sie. "Der Markt ist riesig."
