Probleme der Plaque-Theorie
Im Jahr 1906 berichtete Alois Alzheimer erstmals über "einen eigentümlichen schweren Krankheitsprozess der Großhirnrinde". Es handelte sich um eine 50-jährige Frau, die unter Gedächtnisverlust, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Aggression und Verwirrung litt, die sich bis zu ihrem frühen Tod fünf Jahre später verschlimmerten. Bei der Autopsie stellte Alzheimer auffällige Plaques in ihrem Gehirn fest. Diese Plaques - Klumpen des Amyloid-beta-Proteins - werden immer noch als Ursache der Alzheimer-Krankheit angesehen.
Die Plaque-Theorie erklärt allerdings nicht, warum viele Personen (auch alte Menschen) Plaques in ihrem Gehirn haben, ohne dass neurologische Symptome wie Gedächtnisverlust auftreten. Außerdem waren klinische Versuche mit Arzneimitteln, die diese Ablagerungen reduzieren, bisher erfolglos - mit einer kürzlichen Ausnahme, aber dazu später mehr.
Wenn sich Amyloid-beta-Protein in Form von Plaques (unlöslichen Klumpen) ansammelt, wird die ursprüngliche lösliche Form des Proteins, die wichtige Funktionen im Gehirn erfüllt, verbraucht und geht verloren. Einige Studien haben gezeigt, dass geringere Mengen an löslichem Amyloid-beta - Amyloid-beta 42 genannt - zu einem schlechteren klinischen Ergebnis bei den Patienten führen.
In einer kürzlich im Journal of Alzheimer's Disease veröffentlichten Studie wurde untersucht, ob die Menge der Plaques im Gehirn oder die Menge des verbleibenden Amyloid-beta 42 für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit wichtiger ist. Um diese Frage zu beantworten, sahen sich Wissenschaftler die Daten einer Gruppe von Menschen an, die eine seltene vererbte Genmutation aufweisen, die sie einem hohen Risiko aussetzt, an Alzheimer zu erkranken. Die Teilnehmer stammten aus der Kohortenstudie des Dominant Inherited Alzheimer Network.
Die Forscher fanden heraus, dass der Abbau von Amyloid-beta 42 (die funktionelle Version von Amyloid-beta) schädlicher ist als die Menge der Plaques (die unlöslichen Klumpen von Amyloid-beta). Die Teilnehmer wurden im Durchschnitt drei Jahre lang beobachtet. Es zeigte sich, dass diejenigen mit hohen Amyloid-beta-42-Werten im Liquor (der Flüssigkeit, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt) geschützt waren und ihre kognitiven Fähigkeiten während des Studienzeitraums erhalten blieben. Dies deckt sich mit vielen Studien, in denen wichtige Funktionen von Amyloid-beta 42 für Gedächtnis und Kognition nachgewiesen wurden.
Der Befund ist auch deshalb von Bedeutung, weil Menschen mit der genetischen Mutation untersucht wurden, die an Alzheimer erkranken, eine Gruppe, die als der stärkste Beweis für die Idee gilt, dass Amyloid-beta-Plaques schädlich sind. Doch selbst in dieser Gruppe blieben die Personen mit höheren Amyloid-beta-Spiegeln im Liquor (CSF) kognitiv normal, unabhängig von der Menge der Plaques in ihrem Gehirn.
Erwähnenswert ist auch, dass bei einigen seltenen, vererbten Formen der Alzheimer-Krankheit - z. B. bei Trägern der so genannten Osaka-Genmutation oder der Arktis-Mutation - Menschen eine Demenz entwickeln können, die niedrige Amyloid-beta-42-Spiegel und keine nachweisbaren Plaques aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass nicht die Plaques, sondern die niedrigen Amyloid-beta-42-Konzentrationen die Ursache für die Demenz sind.
Lecanemab - die große Ausnahme
Wie werden sich diese Erkenntnisse auf die Entwicklung von Arzneimitteln und die klinischen Studien zur Alzheimer-Krankheit auswirken? Bis zur jüngsten Studie mit Lecanemab, einem Antikörperpräparat, das die Plaques reduziert, sind alle Versuche mit Arzneimitteln gegen die Alzheimer-Krankheit gescheitert.
Einige Medikamente zielten darauf ab, die Amyloid-beta-42-Konzentration zu verringern, weil man davon ausging, dass die Patienten weniger Plaques bilden, wenn die Konzentration des normalen Proteins verringert wird. Leider haben diese Medikamente den Zustand der Patienten oft verschlechtert.
Kürzlich wurde berichtet, dass Lecanemab eine geringe, aber signifikante Wirkung bei der Verringerung des kognitiven Verfalls hat. Nach früheren Studien erhöht dieses Medikament die Amyloid-beta 42-Konzentration im Liquor. Dies steht wiederum im Einklang mit der Hypothese, dass die Erhöhung des normalen Amyloid-Proteins von Vorteil sein kann.
Die Autoren der oben genannten Studie halten es für wichtig, dass sich künftige Studien auf die Amyloid-beta-42-Konzentration konzentrieren und prüfen, ob es von Vorteil ist, die Konzentration zu erhöhen und wieder auf normale Werte zu bringen, anstatt sie gezielt zu beseitigen.
Dieser Ansatz des aktiven Proteinersatzes könnte ein neuer Weg zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein. Bisher war es so, dass sich die an Alzheimer erkrankten Patienten bestenfalls ein wenig Zeit mit Medikamenten wie Memantin oder Donepezil kaufen konnten. Mit den neuen Ansätzen besteht aber Grund zu vorsichtigem Optimismus, dass die Erkrankung irgendwann sogar heilbar sein wird.
